Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures

Ahmed F. Abdel-Magid,* Kenneth G. Carson, Bruce D. Harris, Cynthia A. Maryanoff and Rekha D. Shah

*The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Department of Chemical Development, Spring House, Pennsylvania 19477, Email: amagidprdus.jnj.com

A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862.

DOI: 10.1021/jo960057x (free Supporting Information)

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Abstract

Sodium triacetoxyborohydride is a general, mild and selective reducing agent for the reductive amination of aldehydes and ketones. The scope of the reaction includes aliphatic acyclic and cyclic ketones, aliphatic and aromatic aldehydes, and primary and secondary amines including a variety of weakly basic and nonbasic amines. Limitations include reactions with aromatic and unsaturated ketones and some sterically hindered ketones and amines. 1,2-Dichloroethane (DCE) is the preferred reaction solvent, but reactions can also be carried out in tetrahydrofuran and occasionally in acetonitrile. Acetic acid may be used as catalyst with ketone reactions, but it is generally not needed with aldehydes. Reactions are generally faster in DCE than in THF, and in both solvents, reactions are faster in the presence of AcOH. Acid sensitive functional groups such as acetals and ketals, and reducible functional groups such as C-C multiple bonds and cyano and nitro groups are tolerated.

In comparison with other reductive amination procedures such as NaBH₃CN/MeOH, borane-pyridine, and catalytic hydrogenation, NaBH(OAc)₃ gave consistently higher yields and fewer side products.

In the reductive amination of some aldehydes with primary amines where dialkylation is a problem, a stepwise procedure involving imine formation in MeOH followed by reduction with NaBH₄ was developed.

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Zusammenfassung

Natriumtriacetoxyborhydrid ist ein vielseitig einsetzbares, mildes und selektives Reduktionsmittel, das besonders für die reduktive Aminierung von Aldehyden und Ketonen geeignet ist. Aliphatische, acyclische und cyclische Ketone, aliphatische und aromatische Ketone können mit primären und sekundären Aminen - auch schwach basische Amine - umgesetzt werden. Die Umsetzung von aromatischen und ungesättigten Ketonen, sowie sterisch gehinderter Ketone und Amine ist problematisch. 1,2-Dichlorethan (DCE) ist Lösungsmittel der Wahl, das schnellere Umsetzungen als in THF garantiert. Acetonitril kann auch verwendet werden. Die Reaktion von Ketonen kann mit Essigsäure katalysiert werden. Säurelabile funktionelle Gruppen wie Acetale und Ketale und einige reduzierbare Gruppen (-CN, -C=C, -NO₂) werden toleriert.

Im Vergleich mit Cyanoborhydrid (in MeOH), Boran-Pyridin und katalytischer Hydrierung ergab Natriumtriacetoxyborhydrid bessere Ausbeuten und führte zu weniger Nebenprodukt.

Für die reduktive Aminierung einiger Aldehyde mit primären Aminen, bei der Dialkylierung auftreten kann, wurde ein Protokoll entwickelt, das eine vorgängige Imin-Bildung umfasst, die von der Reduktion mit Natriumborhydrid gefolgt wird.

Key Words

Reductive Amination, Amines, Aldehydes, Ketones, Sodium triacetoxyborohydride, Sodium borohydride

Schlüsselworte

Reduktive Aminierung, Amine, Aldehyde, Ketone, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid

ID: J42-Y1996-270